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Nature综述:2014年肝病学新进展之乙肝病毒受体

时间:2019-01-14 12:05 来源:未知 作者:admin

  病毒(HBV)以来,许多研究描绘了HBV的生命周期和其感染的自然历程。2014年,涉及宿主病毒互动的新发现和关于隐匿性HBV感染再激活的新研究引发了大量的关注和兴趣。近期发表在《Nat Rev Gastroenterol Hepatol.》的一篇综述对乙肝病毒受体和乙肝病毒再激活方面的新进展做了详细介绍。文献阅读:Nature reviews. Gastroenterology & hepatology.2015 Feb ;12 (2): 70-2.

  全世界有3.5亿人是慢性乙肝病毒携带者;其中有30%-40%的携带者进展为终末期肝病和肝癌。由于HBV再激活导致的严重肝炎爆发也会引起高发病率和死亡率。2014年发布的研究对宿主病毒互动和HBV再激活提出新见解。

  作用于新发现的宿主病毒途径(图1)的药物研发,以及对HBV再激活的认识提高和及时治疗,可以改善乙肝相关的不良预后。

  过去,我们不清楚人类肝细胞感染HBV涉及的准确受体(多个),尽管HBV 前-S1 区域已经被证实是病毒进入人体的必需元素。目前,只能获得三种对HBV感染敏感的细胞培养模型---原代人肝细胞,数鼩肝细胞和肝细胞系HepaRG®(法国)。备选模型的缺乏对病毒研究是一种极大的资源限制。

  钠/胆汁酸协同转运蛋白(SLC10A1,也被称为人类牛磺胆酸钠协同转运多肽或NTCP)被纳入HBV(主要是前S1结构域)和宿主相互作用中,这一发现对人类特异性乙肝病毒嗜肝性带来新的解释。

  此外,该项发现开辟了在不同的体外细胞培养系统中检测病毒准入抑制剂和不同HBV变异型的传染性。这项新发现提出的另一个问题是,在不同的种族中,NTCP基因多态性是否会影响HBV感染的流行。

  NTCP是溶质载体家族的成员之一,该家族包括七个成员。NTCP在肝细胞的基底外侧膜表达,主要负责对胆汁酸重摄取。此外,现在很清晰的是,NTCP也与HBV酰化前-S1-脂蛋白相互作用,它们的结合物开启HBV进入肝细胞的第一步。这种新知识有巨大的潜力,通过过表达NTCP受体可以使HBV非允许细胞系易受HBV感染。

  未来有发展潜力的另一个领域是慢性乙肝的治疗。2014年,研究显示NTCP的两个功能(胆汁酸吸收和HBV进入)不是相互独立的。

  通过NTCP与胆汁酸底物结合,可以抑制HBV的摄取,反之亦然。利用这一发现可以打开慢性乙型肝炎的一个新的治疗领域。理论上,物质例如胆汁酸衍生物或药物直接与NTCP结合能抑制HBV进入未感染肝细胞,这将是乙肝研究向前迈出的重要一步。

  目前,最广泛使用的药物(即核苷-核苷类似物)只抑制HBV DNA复制,而不抑制HBV感染未感染的肝细胞。由于肝细胞的自然更替或感染肝细胞免疫介导的细胞凋亡,抑制HBV感染未感染的肝细胞可能会促进慢性乙肝患者病毒清除率。

  根据Yan等进行的体外实验显示,在各种初级和次级胆汁盐中,牛磺熊去氧胆酸具有最有效的HBV抑制作用。此外,也有药物(即环孢素、依折麦布和厄贝沙坦),可以直接结合NTCP。

  在2014年,Watashi等发现环孢素能够通过干扰NTCP-HBV转运系统而抑制HBV进入培养的肝细胞。另一个通过作用于NTCP机制的强效抗HBV药物是来源于HBV巨蛋白的肽配基,Myrcludex B™ (Universitäts-klinikum Heidelberg, 德国). Ni等证实Myrcludex B™抑制HBV(~100 pM)的半数最大抑制浓度(IC50)较胆汁盐转运(~5 nM)的低,这表明,HBV感染可能不需要与NTCP充分结合达到饱和。Myrcludex B™已经显示出可以抑制人源化小鼠HBV在肝细胞内传播。然而,如果Myrcludex B™用于治疗慢性乙肝,胆汁盐水平是否将受到不利影响有待确定。

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